내장 감각에 대한 뇌간 지도 - 귀양 점화 코일 그룹

Nature 609권, 320~326페이지(2022)이 기사 인용

27,000회 액세스

7 인용

297 알트메트릭

측정항목 세부정보

이 기사에 대한 게시자 수정 사항이 2022년 10월 14일에 게시되었습니다.

이 기사가 업데이트되었습니다.

신경계는 감각 입력을 처리하기 위해 다양한 코딩 전략을 사용합니다. 예를 들어, 후각 시스템은 대규모 수용체 레퍼토리를 사용하고 다양한 냄새를 인식하도록 연결되어 있는 반면, 시각 시스템은 물체 위치, 형태 및 움직임에 대한 높은 예민함을 제공합니다1,2,3,4,5. 외부 감각 시스템과 비교하여, 수용성 신경계에 의한 감각 처리의 기초가 되는 원리는 제대로 정의되지 않은 상태로 남아 있습니다. 여기서 우리는 신체로부터 미주신경 및 기타 입력을 받는 뇌간의 감각 관문인 고립관(NTS)의 핵에서 내부 장기 표현을 이해하기 위해 2광자 칼슘 이미징 준비를 개발했습니다. 장과 상부 기도 자극에 초점을 맞춰 우리는 개별 NTS 뉴런이 특정 기관의 신호를 감지하도록 조정되고 신체 위치에 따라 지형적으로 구성된다는 것을 관찰했습니다. 더욱이, 동일한 기관의 일부 기계감각 및 화학감각 입력은 중앙에서 수렴됩니다. 감각 입력은 각각 이질적인 세포 유형을 포함하는 정의된 위치와 특정 NTS 도메인을 연결합니다. 뇌간 억제의 봉쇄가 신경 조정을 확장하고 내장 표현을 혼란스럽게 하기 때문에 NTS에서는 다양한 기관의 공간적 표현이 미주신경 축색 정렬만으로 달성되는 것 이상으로 더욱 선명해집니다. 이러한 발견은 뇌가 인터셉터 입력을 처리하기 위해 사용하는 기본적인 조직적 특징을 보여줍니다.

감각 회로는 빛의 광자, 음파, 화학 물질 및 기계적 힘과 같은 기본적인 물리적 입력을 복잡한 자극 표현 및 인식으로 변환합니다. 획기적인 발견은 신경 회로가 외부 감각 시스템에 대한 이러한 변환을 어떻게 달성하는지에 대한 통찰력을 제공했습니다. 예를 들어 후각 망울의 후각 수용체 유도 맵1,2, 체성 감각 시스템의 피질 호문쿨루스6 및 정보가 상승함에 따라 점점 더 복잡한 자극 특징을 추출하는 시각 시스템 맵이 있습니다3,4,5. 대조적으로, 내부 수용 신호가 어떻게 처리되는지에 대해서는 덜 이해됩니다.

뇌는 신체 내부 기관으로부터 중요한 감각 정보를 수신하고 이 정보를 사용하여 호흡, 심박수, 혈압 및 장 운동성과 같은 중요한 자율 기능을 조율하고 기도 무결성을 보장하고 수유, 음주 및 메스꺼움 행동을 조절합니다7,8, 9,10,11,12,13,14,15. 주요 호흡기, 심혈관 및 소화기 신호는 주로 감각 신경절에 공간적으로 혼합된 수십 개의 감각 뉴런 유형을 포함하는 미주 신경을 통해 뇌로 전달됩니다. 예를 들어, 장의 감각 뉴런은 화학 물질을 감지하고 스트레칭을 통해 섭취한 음식의 품질과 양에 대해 정보를 제공하고, 영양 보상 신호를 제공하고, 전신 대사를 조율하고, 식사 후 포만감에 기여합니다9,10,13,15,17 . 후두를 지배하는 미주신경 감각 뉴런은 유사한 화학적, 기계적 신호를 감지하고 흡인으로부터 기도를 보호하는 보호 반사를 시작합니다12,18. 후두나 위장관에 동일한 자극을 가하면 뚜렷한 생리적, 행동적 반응이 유도됩니다. 이는 신체 내 자극의 위치가 하류 신경 회로에 의해 해독되어야 하는 핵심 특징임을 시사합니다.

미주 감각 축삭은 두개골을 가로지르며 주로 내부 수용 정보와 미각 정보를 위한 뇌간의 대규모 감각 허브인 NTS를 표적으로 삼습니다19,20. 미주신경 및 기타 두개골 구심성 신경의 중심 축삭은 유전 기술이나 조직 표적 염료 주입7,8,9,14,15,21,22으로 시각화된 NTS 투영에서 일부 지형을 표시합니다. 예를 들어, 미각 정보는 입쪽으로 처리되는 반면, 인터셉터 정보는 꼬리쪽으로 처리됩니다. 그러나 미주신경 축색돌기의 추적은 정교한 수지상 가지를 갖고 잠재적으로 먼 거리에서 감각 축삭과 접촉하는 NTS 뉴런에서 발생할 수 있는 반응 특성 및 입력 변환을 나타내지 않습니다. 생체내 전기생리학 및 cFos 면역조직화학과 같은 다른 고전적 접근법은 NTS 반응20,23,24,25,26,27에 대한 중요한 통찰력을 제공했습니다. 그러나 기술적 한계로 인해 이러한 연구는 다양한 내부 수용 단서20,24,28에 반응하는 NTS 뉴런의 구성에 대해 상충되는 결론을 내렸습니다. 여기서 우리는 내장 감각 코딩의 기본 특징을 밝히기 위해 위장관과 상부 기도의 고전적이고 잘 정의된 감각 입력에 중점을 둡니다.

99% of vagal sensory neurons7. The central terminals of vagal axons from each organ displayed some organization in the NTS, but NTS neurons responsive to stimuli from that organ could not be predicted solely by the position of the corresponding axon terminals (Extended Data Fig. 8a–g). Vagal sensory neurons in the stomach, the larynx and the intestine include various mechanoreceptors and chemoreceptors with different NTS targeting patterns, so we imaged NTS responses while simultaneously visualizing axons of genetically defined vagal sensory neuron subtypes. In particular, GLP1R and GPR65 label discrete populations of vagal sensory neurons that (1) predominantly function as gut mechanoreceptors and chemoreceptors, respectively, and (2) display spatially discrete NTS projections8. We injected Glp1r-ires-cre or Gpr65-ires-cre mice with AAV1-Cag-Flex-synaptophysin-Gfp in the stomach and AAV1-Syn-H2b-jRGECO1a in the NTS. We observed that stomach stretch-responsive neurons were closer to axonal boutons from stomach GLP1R neurons than stomach GPR65 neurons (Extended Data Fig. 8h–k). However, the positions of vagal axons and responsive NTS soma were not perfectly aligned (Extended Data Fig. 8l). These findings raise the possibility that higher-order processing and dendrite organization in the NTS also contribute to input segregation./p>

1 (multi-tuned) organ. d, The percentage of multi-tuned neurons in Fig. 1e to various stimulus pairs. e, The percentage of singly tuned neurons in each imaged mouse (circles) of Fig. 1e, mean ± sem. f, Responses (maximal ΔF/F above thresholds) of neurons that responded to any stomach stretch, and/or any stimulation in other organs. Each chart depicts responses of 300 neurons randomly selected from 3815 neurons, 21 mice (oral vs. stomach), from 18895 neurons, 73 mice (larynx vs. stomach), from 35120 neurons, 113 mice (duodenum vs. stomach), from 21653 neurons, 84 mice (jejunum vs. stomach), and from 4414 neurons, 22 mice (cecum vs. stomach). g, Responses (maximal ΔF/F above thresholds) of neurons that responded to 600 ml or 900 ml stomach stretch (300 neurons randomly selected from 27125 neurons, 103 mice). h, Representative traces depicting normalized ΔF/F over time for 13 individual neurons from Fig. 1g, scale bar: 10 s. i, Responses (maximal ΔF/F above thresholds, see methods) of 362 (left), 404 (middle), and 467 (right) responsive NTS neurons from Fig. 1g. Peak responses were from one trial (left) or were the larger response from two trials (middle, right)./p>

1 organ (multi-tuned), ****P < 0.0001, two-tailed χ2 test./p>